Darbepoetin (NESP)

Darbepoetin alpha ist ein Peptidhormon, das ähnlich wie Erythropoietin (EPO) die Erythropoese in den Stammzellen des Knochenmarks stimuliert. Daraus resultiert eine Erhöhung der Anzahl an Roten Blutzellen (Erythrozyten) im Blut. Darbepoetin wird wie EPO von Chinesischen Hamster Ovarienzellen durch rekombinante DNA-Technik produziert. Darbepoetin ist wie EPO ein Glykoprotein aus 165 Aminosäuren und unterscheidet sich vom EPO dadurch, dass es zwei zusätzliche Zuckerketten aufweist. Dieses wurde durch Austausch von insgesamt 5 Aminosäuren in der Aminosäurekette erreicht. 

Darbepoetin ist ein modifiziertes EPO-Analoges, wobei fünf der insgesamt 165 Aminosäuren des EPO-Moleküls ausgetauscht wurden:

An den beiden neuen Aminosäuren Asparagin werden wie beim EPO-Molekül Zuckerketten aufgebaut, so dass Darbepoetin im Vergleich zum EPO nicht 4, sondern 6 Zuckerketten aufweist.

Linktipp: Information der Firma Ambgen zu Darbepoetin alfa (NESP, Novel Erythropoiesis Stimulating Protein, Aranesp®)

Der Missbrauch von Darbepoetin wurde erstmals im November 2001 vermutet, nachdem die Firma Ambgen für das Produkt unter dem Namen Arnesap® in den Vereinigten Staaten die Zulassung zur medizinischen Anwendung erhielt.

Bei den Olympischen Winterspielen 2002 in Salt Lake City konnten drei Athleten des Missbrauchs von Darbepoetin überführt werden, u.a. der für Spanien startende Johann Mühlegg. Zu dem Zeitpunkt stand Darbepoetin zwar nicht namentlich auf der Dopingliste, die Substanz fällt aber eindeutig unter dieses Reglement, denn sie gehört zur Gruppe der Peptidhormone wie EPO. Dieses ist im Reglement durch den Zusatz Peptidhormone und Analoge ausgewiesen.

Darbepoetin stimuliert wie EPO mittels des gleichen Mechanismus die Erythropoese (Neubildung von Erythrozyten).

Unter Sauerstoffmangel (Hypoxie) wird in der Niere vermehrt EPO gebildet und in den Blutstrom ausgeschüttet. Als Antwort auf Sauerstoffmangel fördert EPO die Entwicklung der einzelnen Blutzellen, insbesonder die Bildungsrate von Roten Blutzellen, aus Stammzellen im Knochemark. Die endogene EPO-Produktion ist unmittelbar verknüpft mit dem Krankheitsbild einer chronischen renalen Anämie, wobei die gestörte EPO-Bildung als primäre Ursache der Anämie (Blutarmut) anzusehen ist.

Eine Behandlung mit Darbepoetin führt zu einer Neubildung von Roten Blutzellen und einer Erhöhung der Hämoglobinwerte, so dass der Sauerstofftransport verbessert wird. Diese Veränderungen sollen nach Angaben des Herstellers in der Regel erst nach 2 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn beobachtet werden.

Darbepoetin hat im Vergleich zu EPO-Präparaten wie Epoetin alpha eine dreifach längere Halbwertszeit, sowohl nach subkutaner (Injektion ins Hautgewebe) als auch intravenöser (i.v.) Injektion. Nach subkutaner Injektion beträgt die Halbwertszeit 49 Stunden (27-89 h), während sie nach intravenöser Injektion bei ca. 21 Stunden liegt.

Die am meisten beobachteten schweren Nebenwirkungen sind Thrombosen, Herzversagen bzw. Arrhythmien am Herzen. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Infektionen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen und Diarrhö (Durchfall) .

Weitere Informationen zu Nebenwirkungen sind unter dem Kapitel Adverse Reactions auf der Webseite zu Arnesap® zusammengefasst.

Darbepoetin wird entweder intravenös oder subkutan einmal wöchentlich injiziert. Die Anfangsdosis beträgt ca. 0,45 mg/kg Körpergewicht und wird langsam gesteigert.

Die Therapie wird durch eine Kontrolle der Hämoglobin(Hb)-Konzentration überprüft. Der Anstieg der Hb-Konzentration soll eine Zunahme um 1g/100ml Blut in 2 Wochen nicht übersteigen. Die Dosierung muss so eingestellt werden, dass eine Hb-Endkonzentration von 12g/100ml Blut nicht überschritten wird.

Aufgrund der Einführung von zwei zusätzlichen Zuckerketten, erhöhen vermehrt endständige Sialinsäuregruppen den sauren Charakter der Verbindung. Somit weist Darbepoetin im Vergleich zum rekombinanten und zum menschlichen EPO einen niedrigeren pI-Wert auf und kann bei der analytischen Auftrennung (isolelektrische Fokkusiering) - siehe EPO-Nachweis - eindeutig identifiziert werden (s.Abb.1).

Im Gegensatz zum EPO wandert Darbepoetin im elektrischen Feld zur Anode und wird von gentechnisch hergestelltem rekombinanten (rh) und menschlichen (h) EPO getrennt.

EPO-Nachweis

Information der Firma Ambgen

Institut für Biochemie der DSHS Köln, letztes Update 19.4.2002