HIF-Stabilisatoren

HIF-Komplex Stabilisatoren (HIF - hypoxy inducible factor) gelten als vielversprechende Medikamente der Zukunft, die zur herkömmlichen Therapie gegen Anämie eingesetzt werden könnten. Pharmafirmen wollen damit Alternativen für die bisherige Therapie einer Anämie mit rekombinantem Erythropoietin (rEPO) entwickeln.

Der derzeitig am weitesten entwickelte HIF-Komplex Stabilisator ist Roxadustat (FG-4592),ein Präparat der zweiten Generation. Das Präparat befindet sich in verschiedenen klinischen Studien und ist als Medikament noch nicht zugelassen. Die Markteinführung eines Präparats der ersten Generation, FG-2216, wird dagegen aufgrund aufgetretener Nebenwirkungen nicht mehr weiter verfolgt.

Der Vorteil der Anwendung von HIF-Komplex Stabilisatoren (niedermolekulare Verbindungen) im Vergleich zu EPO-Präparaten wäre eine Anwendung in Tablettenform, während EPO in der Regel subkutan injiziert wird.

Biochemie und Physiologie

HIF ist ein Proteinkomplex, der in der Niere bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck im Blut stabilisiert wird und das EPO-Gen aktiviert (expremiert). Als Folge kommt es zu einer gesteigerten Produktion von EPO, das wiederum einen positiven Einfluss auf die Neubildung von Erythrozyten und den Sauerstofftransport hat.
Bei erhöhtem Sauerstoffpartialdruck werden dagegen sogenannte Prolylhydroxylasen, die den HIF-Komplex abbauen, aktiv und als Folge die EPO-Synthese gehemmt.

Bedeutung als Dopingmittel

Entsprechend der Möglichkeit einer Verbesserung des Sauerstofftransports durch HIF-Komplex Stabilisatoren ist eine positive Leistungsbeeinflussung für Ausdauersportler vergleichbar zu EPO-Doping zu erwarten, so dass mit einem Missbrauch dieser Wirkstoffe gerechnet werden muss.
Die ersten positiven Befunde mit FG-4592 im Sport wurden 2015 bekannt.

Im Jahr 2017 wurde erstmalig der HIF-Stabilisator Molidustat nachgewiesen.

Nachweis

Bereits im Jahr 2009 wurden die ersten Nachweisverfahren für HIF-Komplex Stabilisatoren auf der Grundlage massenspektrometrischer Verfahren entwickelt und für Dopingkontrollen eingeführt.

Weiterführende Literatur

Thevis M , Schänzer W. Analytical approaches for the detection of emerging therapeutics and non-approved drugs in human doping controls. J Pharm Biomed Anal. 2014, 101:66-83
Abstract

Beuck S, Bornatsch W, Lagojda a, Schänzer W, Thevis M Development of liquid chromatography-tandem mass spectrometry-based analytical assays for the determination of HIF stabilizers in preventive doping research Drug Testing and Analysis 2011, 3, 11-12: 756-770.

Thevis M, Schänzer W Dopingmittel der Zukunft und deren Nachweis. Selektive Androgenrezeptor Modulatoren (SARMs) und HIF-Stabilisatoren F.I.T. Das Wissenschaftsmagazin, 1 (2009) 14 17  (Artikel als PDF-Datei downloaden)