YK11 - (Selektiver Androgenrezeptor-Modulator, SARM)

Identifizierung und Charakterisierung dopingrelevanter Metaboliten des neuen Selektiven Androgenrezeptor-Modulators YK11

Sogenannte Selektive Androgenrezeptor-Modulatoren (SARMs) sind in den letzten Jahren vermehrt entwickelt worden, um anabole Steroide als Therapeutikum ersetzen zu können. Der große Vorteil von SARMs ist ihre spezifisch anabole (muskelaufbauende) Wirkung im Gegensatz zu Steroiden, die neben der anabolen auch immer eine androgene (vermännlichende) Wirkung zeigen. Dementsprechend werden immer neue Wirkstoffe gesucht und gefunden, die der Klasse der SARMs zuzurechnen sind.

Im Jahr 2011 wurde zum ersten Mal das SARM YK11 in der Literatur beschrieben. Wie die Abbildung 1 zeigt, weist YK11 ein steroidales Grundgerüst auf, an welches am D-Ring (also in der rechten oberen Ecke) ein weiteres Ringelement angefügt worden ist. Dieses SARM befindet sich nicht in einer klinischen Testphase und dementsprechend gibt es keinerlei Auskünfte über den Stoffwechsel dieses Moleküls.  Nichtsdestotrotz wurde es in Schwarzmarktprodukten nachgewiesen und auch vom Deutschen Zoll bei versuchter Einfuhr konfisziert. Es ist also davon auszugehen, dass YK11 ein hohes Missbrauchspotential besitzt aufgrund einer nachgewiesenen anabolen Wirkung und es offensichtlich auf dem deutschen Markt auch verfügbar ist. Da SARMs per se auch für dopende Sportler von großem Interesse sein können, stellte sich die Frage, wie der Nachweis für diese neue Substanz im Urin eines  Athleten geführt werden kann.

Nachdem erste Untersuchungen zum Metabolismus des YK11 mithilfe von Lebermikrosomen erfolglos geblieben waren, blieb nur ein Ausscheidungsversuch zur Klärung des Metabolismus. Hierzu wurde 6-fach deuteriertes YK11 synthetisiert, also ein YK11 hergestellt, das an 6 unterschiedlichen Stellen ein Deuterium-Atom anstelle eines Wasserstoffatoms besitzt. Diese Veränderung im Molekül ermöglicht es, im Urin auftretende Stoffwechselprodukte des YK11s leichter zu identifizieren. Dies gelingt insbesondere unter Zuhilfenahme der Wasserstoffisotopen-Massenspektrometrie. Mit dieser Methode werden üblicherweise die natürlich vorkommenden stabilen Isotopenverhältnisse von Deuterium (D) zu Wasserstoff (H) bestimmt, die etwa im Verhältnis 1 zu 6500 (D/H) vorliegen. Sobald nun der Anteil an Deuterium stark zunimmt, z.B. durch eine künstliche Deuterierung des Moleküls, lassen sich anschließend alle Moleküle mit dieser Deuteriumanreicherung einwandfrei im Urin auffinden und als Stoffwechselprodukte des verabreichten YK11s identifizieren. Ein Beispielchromatogramm findet sich in Abbildung 2.

Sobald die Retentionszeiten der einzelnen Metaboliten bekannt sind, lassen sich mithilfe der hochauflösenden Massenspektrometrie Elementarzusammensetzungen dieser Verbindungen bestimmen und anhand des Massenspektrums erste Rückschlüsse auf das Aussehen dieser Metaboliten ziehen. Dies sind aber nur Indizien und lassen noch keine eindeutige Identifizierung und Charakterisierung der Metaboliten zu. Dafür bedarf es der chemischen Synthese dieser Moleküle einhergehend mit einer NMR-Analyse (Kernspinresonanzspektroskopie) zur eindeutigen Festlegung der Stereochemie, also der räumlichen Anordnung der einzelnen Atome im Molekül. Da sich insbesondere die Synthese einer neuen Verbindung sehr aufwändig gestalten kann, galt es zuvor mithilfe des Ausscheidungsversuches die Metaboliten zu identifizieren, die eine möglichst gute Nachweisbarkeit des YK11 im Urin ermöglichen. Die Wahl fiel auf 2 Metaboliten, die einerseits relativ lange nach Applikation nachweisbar waren und die sich gut in die bestehende Screeningmethode für anabole Steroide implementieren ließen. Beide Metaboliten sind in Abbildung 3 dargestellt und dienen momentan dem Nachweis eines möglichen YK11-Mißbrauches durch Athleten.
_{(Thomas Piper 28.11.2018)}